À quel point nos modèles sont-ils humains ?

Jun 07, 2023

Nature Reviews Bioengineering volume 1, page 537 (2023)Citer cet article

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Les modèles humains in vitro, tels que les organoïdes et les organes sur puces, pourraient potentiellement remplacer certains modèles animaux dans la recherche préclinique. Mais quelle part d’« humain » faut-il dans ces modèles ?

Les modèles animaux ne sont pas seulement couramment utilisés dans la recherche biomédicale pour étudier les mécanismes fondamentaux, mais sont également au cœur de nombreux protocoles d’essais précliniques pour les médicaments, les dispositifs médicaux ou les thérapies de réparation et de remplacement des tissus. Cependant, étant donné le nombre élevé de médicaments qui échouent aux essais cliniques, malgré la réussite des tests précliniques sur les animaux, la pertinence des petits modèles animaux dans la recherche préclinique a été remise en question. Nonobstant les préoccupations éthiques liées à l’exploitation de centaines de milliers d’animaux, parfois conçus avec des modèles de maladies douteux qui ressemblent peu aux conditions humaines (même si la puissance statistique reste faible dans de nombreuses études animales – mais c’est une autre histoire).

Alors quelles sont les alternatives? La vérité est que pendant longtemps, il n’existait pas de véritable alternative aux modèles animaux. La culture cellulaire 2D, en particulier avec des cellules dérivées de patients, peut fournir des informations de base sur les réponses cellulaires aux traitements ou à certaines conditions ; cependant, les réponses cellulaires diffèrent grandement entre les modèles 2D et les tissus dynamiques 3D d’un corps vivant. De plus, l’interaction entre les nombreux types de cellules de notre corps et leur microenvironnement ne peut être récapitulée dans une boîte de Pétri. La voie évidente est donc de passer à la 3D et d’inclure davantage d’acteurs – et c’est là qu’intervient la bio-ingénierie.

Une variété de modèles de maladies humaines issus de la bio-ingénierie et présentant un mimétisme clinique élevé sont actuellement en cours de développement, notamment des organoïdes, des systèmes microphysiologiques, des organes sur puces et des plates-formes imprimées en 3D, qui peuvent même être combinés pour imiter les interactions de plusieurs tissus. Surtout, ils permettent une lecture et une imagerie en temps réel, ce qui reste un défi dans les modèles animaux. En outre, de nombreuses limitations initiales de ces plateformes, telles que le manque de vascularisation et d’implication du système immunitaire, sont de plus en plus abordées.

Diverses plates-formes d'organes sur puce sont désormais également disponibles dans le commerce, offrant un niveau substantiel de robustesse et de convivialité. Cependant, ces modèles peuvent manquer de la complexité nécessaire à leur utilisation en tant que plateforme prédictive. En revanche, les systèmes auto-fabriqués peuvent être moins robustes et standardisés, mais permettent la conception de modèles personnalisés et complexes, nécessaires à la modélisation des maladies humaines. Par exemple, des modèles peuvent être conçus pour différentes physiopathologies d’un organe donné, telles que la fibrose pulmonaire1 et l’œdème pulmonaire2.

Il est encourageant, comme l’écrivent Sarah Hedtrich et ses collègues dans ce numéro, que plusieurs essais cliniques explorent les organoïdes cancéreux dérivés de patients pour orienter les décisions de traitement, et que des modèles in vitro pertinents pour l’homme trouvent leur place dans le dépistage préclinique de médicaments3. En outre, la récente loi de modernisation de la FDA 2.0, qui a élargi la portée des modèles cellulaires acceptés dans les tests précliniques, pourrait encore accélérer le développement et l'adaptation de ces modèles.

Cependant, il n’existe pas (encore) de modèle in vitro capable de remplacer un être humain entier, et cela peut être beaucoup demander à un chercheur travaillant sur une maladie spécifique de développer d’abord l’organoïde ou l’organe sur puce approprié. On pourrait cependant affirmer qu’il faudra peut-être autant de temps pour développer un modèle animal spécifique à une maladie (et apprendre à travailler avec lui) qu’un modèle in vitro pertinent pour l’homme de la même maladie.

Une enquête menée auprès de scientifiques4 qui n’utilisent pas de plateformes d’organes sur puce a révélé que le manque de systèmes et d’installations de production prêts à l’emploi ainsi que les barrières à l’entrée et les coûts élevés sont les principales raisons pour lesquelles ces plateformes ne sont pas utilisées. De plus, compte tenu de la complexité de certaines des nouvelles modalités de traitement issues de la bio-ingénierie les plus prometteuses, telles que les immunothérapies, les vaccins basés sur des nanomatériaux et les interfaces cerveau-machine, les modèles animaux peuvent, pour l'instant, être indispensables, par exemple, pour étudier des problèmes multi-organes complexes. réponses immunitaires adaptatives ou mécanismes neurologiques.