Le profilage transcriptionnel de l'ostéosarcome canin identifie des signatures d'expression génique pronostiques ayant une valeur translationnelle pour les humains

Jul 24, 2023

Biologie des communications volume 6, Numéro d'article : 856 (2023) Citer cet article

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L'ostéosarcome canin est de plus en plus reconnu comme un modèle informatif d'ostéosarcome humain. Nous montrons ici, dans l'un des plus grands ensembles de données transcriptionnelles annotées cliniquement sur l'ostéosarcome canin, que deux signatures génétiques précédemment rapportées, ainsi que des signatures génétiques de novo conçues par le biais d'une analyse d'enrichissement d'ensembles génétiques à échantillon unique (ssGSEA), ont une utilité pronostique chez les patients humains et canins. Des altérations des voies moléculaires partagées sont observées dans la signalisation et l’activation des cellules immunitaires, notamment la signalisation TH1 et TH2, la signalisation de l’interféron et les réponses inflammatoires. Le tri cellulaire virtuel pour estimer les populations de cellules immunitaires dans les tumeurs canines et humaines a montré des tendances similaires, principalement pour les macrophages et les lymphocytes T CD8+. La coloration immunohistochimique a vérifié la présence accrue de cellules immunitaires dans les tumeurs présentant un enrichissement en gènes immunitaires. Collectivement, ces résultats valident davantage l'ostéosarcome naturel du chien de compagnie en tant que modèle de patient pertinent sur le plan translationnel pour l'homme et améliorent notre compréhension du paysage immunologique et génomique de la maladie chez les deux espèces.

L'ostéosarcome (OS) est une tumeur maligne primitive du squelette de l'enfance et de l'adolescence, touchant moins de 1 000 patients par an aux États-Unis1,2,3,4. L'ostéosarcome se développe également spontanément chez les chiens de compagnie, représentant plus de 85 % de toutes les tumeurs malignes du squelette canin et totalisant au moins 10 000 nouveaux cas chaque année aux États-Unis seulement5,6,7. Chez les deux espèces, le comportement biologique de l’OS est agressif, présentant une forte propension aux métastases8,9. Alors que les résultats pour les deux espèces stagnent depuis des décennies, des besoins cliniques non satisfaits ont suscité l’intérêt pour l’exploration des chiens de compagnie atteints de SG en tant que modèles informatifs pour la OS humaine10,11,12,13,14. Des études comparatives en oncologie chez des chiens de compagnie porteurs de tumeurs sont menées pour répondre à des questions de recherche clés concernant la découverte de cibles médicamenteuses et la biologie tumorale partagée, et pour explorer de nouvelles voies d'optimisation thérapeutique15. En particulier, l’approche comparative s’est avérée efficace dans le contexte du développement de médicaments, couvrant les petites molécules, les produits biologiques, les immunothérapies, les agents d’imagerie et les stratégies combinées13,15,16,17,18,19. Cependant, à mesure que la médecine de précision et l’immuno-oncologie arrivent à l’avant-garde de la recherche sur les médicaments anticancéreux, un cadre moléculaire détaillé pour l’ostéosarcome canin est nécessaire pour déterminer davantage sa pertinence translationnelle pour l’homme et pour faciliter la découverte et la validation de nouvelles cibles médicamenteuses20. L'OS canine récapitule de nombreuses caractéristiques biologiques et moléculaires caractéristiques de l'OS humaine, telles que des génomes hautement réarrangés avec de nombreuses aberrations du nombre de copies et une hypermutation localisée21,22,23. Comme l'OS humaine, les génomes canins de l'OS ne possèdent généralement pas de mutations activatrices/inactivantes à haute fréquence dans les oncogènes canoniques et les gènes suppresseurs de tumeurs, mais plutôt des altérations somatiques du nombre de copies au niveau des loci génomiques codant pour ces gènes. Les gènes les plus fréquemment modifiés dans la SG canine comprennent TP53, CDKN2A et RB121,24,25.

Parallèlement aux connaissances qui décrivent la complexité génomique de la SG s'ajoute le défi d'identifier et d'utiliser des modèles précliniques appropriés pour prioriser les traitements les plus prometteurs pour les humains et les chiens. Alors que des xénogreffes dérivées de patients et des essais cliniques parallèles utilisant des avatars murins ont été utilisés pour identifier et valider fonctionnellement diverses cibles thérapeutiques moléculaires, l'absence d'un système immunitaire intact révèle l'insuffisance de l'utilisation de ces modèles précliniques pour tester des immunothérapies combinées26. L'étude de la SG d'origine naturelle chez le chien peut combler les lacunes de la modélisation préclinique des maladies tout en fournissant également un aperçu de la biologie d'une tumeur maligne canine courante, étant donné que les tumeurs de la SG chez l'homme et le chien se développent et progressent spontanément aux côtés d'un microenvironnement tumoral co-évoluant et d'un système immunitaire intact et instruit27,28. Cela devient particulièrement pertinent étant donné que les résultats d’essais cliniques humains récents évaluant les inhibiteurs de points de contrôle basés sur des anticorps, les cellules CAR-T et les immunostimulants ont été décevants et/ou difficiles à interpréter ou à généraliser29,30. La combinaison de thérapies moléculaires ciblées et/ou de chimiothérapies avec des agents immunomodulateurs pertinents présente une nouvelle frontière dans le traitement d'une maladie pour laquelle il manque actuellement un ensemble clair d'événements de conduite médicamenteux.